De Deense Dog Marmaduke was al stripheld, maar wordt nu ook een echte filmster! Deze grote hond, die nooit ergens 'past', zorgt altijd voor leven in de brouwerij bij de familie Winslow. Wanneer de familie besluit vanuit Kansas naar Californie te verhuizen, grijpt Marmaduke zijn kans en doet hij zich voor als de coolste en stoerste hond in het plaatselijke park. Hij wint het hart van het mooiste rashondje Jezebel, maar is dat wel echt wat hij wil? Dit is het hilarische verhaal van Marmaduke, die na een ingrijpende verandering in zijn leven pas echt volwassen wordt en zich op een gegeven moment realiseert dat zijn innerlijk, en niet al zijn fratsen, hem maakt tot een tophond.