Will Turner en Elizabeth Swann gaan samen met kapitein Barbossa wanhopig op zoek naar Jack Sparrow. De East India Trading Company zorgt er ondertussen voor dat de Zeven Zeeën worden geteisterd door Davy Jones en zijn spookschip 'De Vliegende Hollander'. Het drietal moet verraad, misleidingen en omstuimige wateren trotseren om het in het exotische Singapore op te nemen tegen de sluwe Chinese piraat Sao Feng. Ze zetten koers naar het einde van de wereld, waar ze allemaal een kant moeten kiezen in een ultieme titanenstrijd. Niet alleen hun eigen levens lopen gevaar, het hele piratenbestaan staat op het spel.