Jon Arbuckle (Breckin Meyer) gaat naar Londen om bij zijn geliefde Liz te zijn. Zijn huisdieren Garfield (stem van Bill Murray) en Odie gaan met hem mee. Daar in Engeland staat in het testament van de overleden koningin dat haar kat, Prince, al haar bezit zal erven. Dit tot afgrijzen van Lord Dargis (Billy Connoly). Hij dacht in Garfield: A Tail of Two Kitties dat hij de enige erfgenaam was.

Garfield: A Tail of Two Kitties

Ondertussen slenteren Garfield en Odie door de straten van Londen. Lord Dargis besluit in Garfield: A Tail of Two Kitties Prince te vermoorden en gooit hem in de rivier waar hij in het riool terecht komt. Na een zoektocht denkt men Prince terug te hebben gevonden, maar het is Garfield. Garfield lijkt namenlijk als twee druppels water op Prince. Terwijl Garfield geniet van zijn koninklijke behandeling, moet hij Lord Gargis van zich afhouden. 

Billy Connolly

Billy Connolly gaf in een interview toe toen hij de rol van Lord Dargis kreeg aangeboden in dit vervolg van Garfield, Garfield: A Tail of Two Kitties, niet wist dat het een vervolg was. Hij had nog nooit van het eerste deel Garfield gehoord.