In het Amerika van de jaren twintig ontsnappen Everett (George Clooney), Pete (John Turturro) en Delmar (Tim Blake Nelson), uit een vastgeketende groep gevangenen.

O Brother, Where Art Thou?

Ze gaan op zoek naar de buit van een bankoverval die Everett verstopt heeft. Ze hebben daar maar vier dagen de tijd voor, want daarna zal het gebied waar de 1,2 miljoen dollar begraven onder water lopen om een stuwmeer te worden.  En er zijn nog meer nadelige omstandigheden: ze zijn nog aan elkaar vastgeketend en ze vertrouwen elkaar niet. Toch proberen ze te haasten.

Onderweg komen ze van het ene probleem in het andere terecht en ontmoeten ze heel vreemde personen, zoals de overvaller George 'Babyface' Nelson, een campagne voerende gouverneur, een bende van de KKK en een blinde profeet. 

Het verhaal van O Brother, Where Art Thou? is een bewerking van Homerus' Odyssee.

George Clooney

George Clooney wilde zo graag met regisseurs Joel en Ethan Coen samenwerken dat hij de rol al aannam voordat hij het script van O Brother, Where Art Thou? had gelezen. De Coens bezochten hem in terwijl hij Three Kings aan het maken was. Ze wilden met hem samenwerken nadat ze zijn acteerprestatie in Out of Sight hadden gezien.

Clooney zei meteen: "Geweldig, ik doe mee." Hij gaf aan dat hij zelfs de minst succesvolle films van de Coens leuk vond.

Soundtrack

De country- en folksoundtrack van O Brother, Where Art Thou? speelt een grote rol in de film. De soundtrack die uit werd gebracht werd een onverwachts groot succes.

In 2001 waren er al vijf miljoen albums verkocht. Er werd zelfs een documentaire over gemaakt. Daarnaast kwamen er nog drie vervolgalbums en twee concerttours. Het album won vijf Grammy’s, inclusief album van het jaar.