Revolverheld El Mariachi (Banderas) leidt een anoniem leven na de dood van zijn geliefde Carolina (Hayek). Wanneer de corrupte CIA-agent Sands (Johnny Depp) El Mariachi om een gunst vraagt, kan hij niet weigeren. Sands wil precies weten welke plannen Barillo (Willem Dafoe) aan het smeden is. Aan El Mariachi de taak om dit uit te zoeken. 

Once Upon a Time in Mexico

El Mariachi ontdekt dat Barillo een staatsgreep in Mexico wil plegen. Op deze manier hoopt hij vrij spel te krijgen in de drugshandel. Om deze staatsgreep tot een goed einde te brengen, roept hij de hulp in van generaal Marquez (Gerardo Vigil).

El Mariachi besluit Barillo te helpen, omdat hij wraak wil nemen op Marquez. De generaal is namelijk verantwoordelijk voor de moord op Carolina. Hierdoor raakt El Mariachi steeds dieper verstrikt in een web van leugens, bedrog en geweld.

Johnny Depp als Marlon Brando

Toen alle scènes met Johhny Depp waren geschoten, besloot Depp te blijven op de set. Hij had het naar zijn zin, dus besloot regisseur Roberto Rodriguez hem nog een extra rol te geven. Hij speelt naast CIA-agent ook een kleine rol als priester. Om deze twee rollen goed van elkaar te onderscheiden, besloot Depp zijn priesterrol in te vullen door Marlon Brando na te doen.